La intrarea României în război împotriva URSS, la 22 iunie 1941, ca aliată a Germaniei, aviaţia militară română avea în serviciu 621 de avioane; pe frontul de est a acţionat Gruparea Aeriană de Luptă cu 253 de avioane de vânătoare, recunoaştere şi bombardament. Aviaţia a îndeplinit sute de misiuni, contribuind efectiv la eliberarea provinciilor româneşti Bucovina de nord şi Basarabia, ocupate cu forţa armată de URSS în iulie 1940. Până la Odessa, aeronautica militară română a obţinut 661 de victorii aeriene. Aviaţia militară română a luptat pe frontul de est până la 22 august 1944, participând la marile bătălii de la Stalingrad sau de pe fronturile din Crimeea şi Ucraina. Aviaţia română a obţinut între anii 1941-1944 un număr de 2000 victorii aeriene, căpitanul prinţ Constantin Cantacuzino realizând 68 de victorii omologate (recunoscute şi de către germani). Căpitanul Alexandru Şerbănescu a doborât 60 de avioane inamice, locotenentul Tudor Greceanu 42 de victorii, sublocotenentul Ioan Dicezare 40 de victorii, adjutantul Ioan Milu 30 de victorii, adjutantul Ion Mucenica 22 de victorii, etc.
După 23 august 1944 când România a trecut de partea Naţiunilor Unite, aviaţia militară reorganizată în Corpul Aerian Român comandat de generalul Emanoil Ionescu (8 septembrie 1944-11 martie 1945) şi generalul Traian Burduloiu (12 martie - 12 mai 1945) a contribuit la eliberarea nord-vestului ţării, a Ungariei şi Cehoslovaciei. Coprul Aerian Român a executat în intervalul 23 august 1944 - 12 mai 1945, un număr de 4200 misiuni de luptă la inamic, cu 8300 ieşiri avion, în 11000 ore de zbor. În timpul acestor misiuni, aviatorii au lansat 1360 tone de bombe, distrugând 126 de avioane inamice (germane şi maghiare), iar alte 228 aparate de zbor inamice au fost capturate de către aviatorii români.
Pe frontul de vest, aviaţia română a participat la misiuni cu 415 avioane din care au fost pierdute 176, pierderile Corpului Aerian Român şi al formaţiilor auxiliare şi de spate s-au ridicat la 729 de oameni. În total, între anii 1941-1945, aviaţia română a pierdut 2000 de aviatori, observatori, mecanici de avioane şi militari din trupele auxiliare.
La 1 august 1945, toate unităţile de aviaţie române au revenit în ţară, generalul aviator Emanoil Ionescu devenind ministru subsecretar de stat al aerului.
În timpul celui de al doilea război mondial, piloţii români şiau dovedit calităţile de luptători aerieni, printre cei mai cunoscuţi aşi numărându-se Constantin "Bâzu" Cantacuzino, Alexandru Şerbănescu, Ion Dobran, Vasile "Chiţu" Gavriliu, Ion Milu, Tudor Greceanu.
Perioada cuprinsă între 12 mai 1945 - 30 decembrie 1947 se caracterizează prin trecerea de la organizarea de război la cea de pace, proces care a constat în: desfiinţarea tuturor comandamentelor operative şi a unor unităţi de luptă şi auxiliare, reducerea substanţială a efectivelor prin demobilizări şi desconcentrări. S-au desfiinţat comandamentele aviaţiei şi artileriei antiaeriene din cadrul Subsecretariatului de Stat al Aerului înfiinţându-se un Comandament al aeronauticii cu Statul său major care avea în subordine: Divizia 1 aeriană cu două escadre aeronautice (organizate pe flotile) şi şcolile militare de aviaţie.
După întoarcerea în ţară a unităţilor Corpului Aerian Român, în baza hotărârilor Comisiei aliate de control, aviaţia militară română a fost reorganizată astfel:
Flotila 1 vânătoare înzestrată cu avioane Messerschmitt 109, Flotila 2 aviaţie de vânătoare cu avioane IAR-80; Flotila 3 asalt Henschel cu avioane 129; Flotila 4 picaj cu avioane Junkers 87; Flotila 5 bombardament greu cu avioane Junkers 88 şi Savoia Marchetti SM-79; Flotila 6 informaţie cu avioane IAR-39; Flotila hidroaviaţie; Flotila aerotransport şi Flotila aerostaţie.
În conformitate cu Legea nr. 946/1946 şi ordinul Marelui Stat Major nr. D.L. 01909 din 15 iunie 1946, aviaţia militară a fost din nou reorganizată. În locul Subsecretariatului de Stat al Aerului s-a înfiinţat Inspectoratul General al Aeronauticii cu Direcţia pentru educaţie, cultură şi propagandă, care avea în subordine: Comandamentul Aeronauticii, cu statul său major, divizia de aviaţie cu 4 flotile şi grupul aerotransport şi Centrul de instrucţie aeronautic.
În 1947, unităţile de luptă ale aviaţiei române aveau în dotare 168 de avioane de diferite tipuri: avioane de vânătoare IAR-80/81, Messerschmitt 109G, avioane de asalt Henschel 129, avioane de bombardament greu Ju-88 şi J.R.S. SM-79, avioane de bombardament în picaj Ju-87, avioane de informaţie IAR-39 şi avioane de transport Ju-52. La acestea se adăugau 108 avioane aflate în dotarea şcolilor de aviaţie, în majoritate de construcţie românească.
